in ,

Bilinen en güçlü nörotoksin: Tetrodotoksin

Tetrodotoksin nedir?

Tetrodotoksin (TTX), neredeyse tüm dünyada, geniş bir taksonomik dizi içerisindeki bilinen en güçlü nörotoksindir. Bu toksin ilk olarak Tetraodontidae ailesinin bir üyesi olan, balon balığında keşfedilmiştir. Tetrodotoksin ismi de buradan gelmektedir. Bununla birlikte TTX’in etkileri, bazı kültürlerde 5.000 yılı aşkın süredir bilinmektedir ve etkilerinin bilinmesinin nedenlerinden bir tanesi de TTX’e sahip türlerin insanlar tarafından avlanması ve tüketilmesidir, örnek olarak balon balığı gibi. Japonya’da Balon balıkları (özellikle de Fugu) lezzetli birer yiyecek olarak görülürler. Fugu denilen bu balon balığı türü tüketim için, doğru şekilde hazırlanmadığı taktirde zehirlenmelere hatta zaman zaman ölüme bile neden olur. TTX vücuda solunum, yeme, enjeksiyon ve vücuttaki açık bir yaradan girebilir. Farelerde (yani kobay organizmalarda) ölümcül doz 334 µg/kg olarak belirlenmiştir. Bu dozu 75 kilogramlık normal bir insana uyarlayacak olursak, bir insanı öldürmek için 0.765 mg oldukça yeterli olacaktır. Bu oran siyanür ile kıyaslandığında; TTX, siyanürden 10.000 kat daha ölümcüldür. TTX, bir sodyum iyon kanalı engelleyicisidir. TTX’e maruz kalındığında TTX, hücreler arası elektriksel veri akışını bloke eder, nöromüsküler ve pulmoner semptomlarla genel paresteziye neden olur.

Tetrodotoksin’in kökeni

TTX’in, kökenine ve üretimine ilişkin kanıtlar hala eksiktir ve araştırmacılar arasında bir tartışma kaynağıdır. Denizde yaşayan birçok ilkin ağızlıların, ikincil ağızlıların ve bazı bakterilerin TTX üretebildiği tespit edilmiştir. Bu bakteriler, 20 çeşit cinsin (Pseudoalteromonas, Pseudomonas, ve Vibrio) türleri olarak listelenmiştir ve bazıları simbiyotik olarak yaşarlar. Varsayımsal olarak, bu bakteriler, TTX’ye sahip olan hayvanların TTX kaynakları olabilirler. Bununla birlikte, Hayvanın içerdiği TTX seviyeleri, genellikle bakterilerin ürettiği miktarı aşar. Bir başka karşı argüman ise, bir süre akvaryumda tutulan Balon balıklarının TTX’i yitirdiklerini, ancak beslenmelerine TTX katıldığı zaman tekrardan geri kazanmalarını not etmiştir. TTX’ye sahip semenderler ve kurbağalarda, bakterilerin varlığı doğrulanamamıştır, bu da TTX üretiminin biyoakümülasyondan ziyade endojen (bir çeşit metabolik ürün) olarak yapılma olasılığını ortadan kaldırmıştır. Bununla birlikte esir olarak yetiştirilen harlequin kurbağaları tamamen TTX’den yoksunken vahşi doğada yaşayan ebeveynleri esaret altında bile yıllarca TTX’ye sahip olmaya devam ediyorlardı. Yapılan bu deneyden sonra ilginç bir şekilde, birden fazla yolun birbirleriyle etkileşime girebileceği, yani simbiyotik, endojen ve eksojen kökenlerin bir arada olduğu düşünülmüştür.

Tetrodotoksin, sinir hücrelerine nasıl etki eder?

Tetrodoks olarak da bilinen Tetrodotoksin, bilinen hiçbir panzehiri olmayan güçlü bir nörotoksindir. Bu nörotoksinin görevi, sinir hücrelerinin hücre zarında bulunan voltaja duyarlı Na+ (sodyum) kanallarına bağlanarak sinir hücresindeki iletimi engellemektir. TTX’in bağlandığı yer Na+ kanallarının gözenek açılışlarında yer alır.

Tetrodotoksin ne kadar etkili?

Türlerin sahip olduğu TTX miktarı, türler arasında ve hatta zaman içerisinde aynı tür içerisindeki bireyler arasında bile büyük ölçüde değişir. Balon balıkları ve semenderler, üstünde en çok çalışılan cinsler arasındadır. Denizde yaşayan birkaç Balon balığı cinsi, Örneğin; Takifugu (vücut uzunluğu 15-50 cm arasındadır.) yumurtalıklarında ve karaciğerinde 200 µg/g’den fazla TTX içerebilir. Bu oran 1000 MU/g dokuya eşdeğerdir – 1 MU (Fare birimi), 30 dakika içerisinde 20 bin fare öldürebilecek toksin miktarıdır-. Sert Derili Semender’in (Taricha granulosa, 22 santimetreye kadar uzayabilirler.), derisinde 0 ile 28 mg arasında bir TTX seviyesine sahip olduğu yapılan araştırmalarda belirtilmiştir. Omurgasızlarda tespit edilen TTX seviyeleri, omurgalılarda tespit edilen TTX seviyelerine göre genellikle daha düşüktür. Yine de, denizin tabanında yaşayan bir yassı solucan türü olan Planocera multitentaculata’nın Tek başına yumurta kanalında 750 µg/g’dan fazla TTX bulunur. Bunun gibi yüksek TTX seviyelerine, Mavi Halkalı Ahtapotların (Hapalochlaena spp, 55mm maksimum vücut uzunluğuna sahiptir.) ve karındanbacaklılar sınıfına ait denizde yaşayan birkaç türün de sahip olduğu bilinmektedir.

Hayvanlarda neden Tetrodotoksin bulunur?

Açıkçası, hayvanlar çoğunlukla TTX’yi savunma amaçlı taşır. En az bir vakada, Thamnophis sirtalis’in, TTX taşıyan avı olan Sert derili semender’e (Taricha granulosa) karşı adaptasyonu, bu iki tür arasında evrimsel bir silahlanma yarışına sebep olmuştur ve sonuç olarak, yılanlarla birlikte yaşayan semenderler, yılanın olmadığı habitatlarda yaşayan aynı tür semenderlerden daha yüksek TTX seviyelerine ulaşmışlardır. Benzer şekilde yılanlar da, semenderlerin zehirlerine karşı direnç kazanmışlardır, ancak yine de çok düşük TTX seviyeleri dışındaki maruz kalmalara dayanamamaktadırlar. Ek olarak, birçok salyangoz ve hortumlu solucan türünün de uyarıldıkları zaman TTX salgıladıkları bilinmektedir ve TTX’ye sahip olan bazı hayvanlar, ikaz renklerine sahiplerdir. Örnek olarak, Panama Altın Kurbağası (Atelopus Zeteki, 6 santimetreye kadar uzarlar.) verilebilir, rengi parlak sarıdır ve oldukça yoğun bir zehire sahiptir. Bununla birlikte, TTX’ye sahip olan her hayvan türü aposematik (olası düşmanlarına karşı renk gibi özel savunma mekanizmasına sahip olan canlı) değildir. Bunların birçoğu kendilerini gizleme eğilimindedir.

Hangi hayvanlarda Tetrodotoksin bulunur?

TTX, Birincil ağızlılar (Protostomia) ve ikincil ağızlılar (Deuterostomia) şubelerine ait yaklaşık 140 hayvan türünde bulunmaktadır (Görsel 1). Bu türlerin çoğunun TTX’e sahip olduğu son yıllarda tespit edilmiştir. Birincil ağızlılar ya da İlkin ağızlılar (Prostostomia), TTX’e sahip olan türlerin yaklaşık üçte birini oluşturur ve TTX, şu üç ana şubenin tamamında bulunur; EcdysozoaLophotrochozoa ve Kıllı Çeneliler olarak bilinen (Chaetognatha). Lophotrochozoa’da, TTX ilk olarak yumuşakçalarda (salyangozlar, bivalviler ve ahtapotlar) ortaya çıkmıştır ama aynı şekilde Yassı solucanlar (Platyhelminthes) ve Hortumlu solucanlarda da (Nemertea) tespit edilmiştir. Birincil ağızlılar arasında TTX’in oluşumu ile ilişkin küçük bir filogenetik belirteç vardır ve bu en azından ikincil ağızlılarda kısmen farklıdır. Birkaç bazal formun (Deniz yıldızı, Asteroidea) yanı sıra, yaklaşık 80 anamnia omurgalı türünden TTX izole edilmiştir. Bunların yaklaşık yarısı balık ve kalan yarısı da iki yaşamlılardır. Dikkat çekici bir şekilde, bu sayı Tetraodontidae familyasına ait toplam 120 balon balığı türünün 24’ünü içerir. İki yaşamlılar arasında, TTX’e sahip olan 2 dizi canlı takımı kaydedilmiştir bunlar; Kurbağa (Anura) ve Semender (Caudata) dır. TTX taşıyan bazı iki yaşamlı cinslerinde tüm türlerin Harlequin kurbağası (Atelopus) ve Çukur Bel Kara kurbağası (Brachycephalus) gibi toksine sahip olması beklenir. TTX bugüne sadece bir amniyotta keşfedilmiştir; Thamnophis cinsinin küçük yılanları.

Hangi bakteriler hangi canlıların içinde hangi tür tetrodotoksin üretiyor?

Tetrodotoksine sahip olan hayvanların hangi bakterilerle simbiyotik yaşam kurarak bu zehri elde ettiklerinin bir listesi:

Tetrodotoksin’i üreten bakteri Tetrodotoksin’e sahip organizma Sahip olduğu Tetrodotoksin türü
Vibrio sp. Şal yengeci (Atergatis floridus) TTX ve anhidro-TTX
Vibrio alginolyticus Çok dikenli (Astropecten polycanthus) TTX, anhidro-TTX ve 4-epi-TTX
Pseudomonas sp. Balon balığı (Fugu poecilonotus) TTX, anhidro-TTX ve 4-epi-TTX
Vibrio alginolyticus Mangrov At Nalı Yengeci (Carcinoscorpius rotundicauda) TTX ve anhidro-TTX
Shewanella putrefaciens Balon balığı (Takifugu niphobles) TTX ve anhidro-TTX
Pseudoalteromonas sp. Kırmızı Kalp Deniz Kestanesi (Meoma ventricosa) TTX
Nocardiopsis dassonvillei Japon Kirpisi (Takifugu rubripes) TTX ve anhidro-TTX

Hayvanların hangi organlarında veya dokularında Tetrodotoksin bulunur?

TTX’in organ ve dokulardaki dağılımı taksonomik gruplar arasında (hem omurgalı hem de omurgasız) benzerdir ve görülen büyük farklılıklar, belirli bir türdeki toksinin ekolojik işlevine dayanmaktadır. Genel olarak, TTX en çok metabolizma ile ilgili (örneğin; karaciğer, bağırsak) çeşitli endodermal ve mezodermal organlarda oluşur, kaslar ve yumurtalık gibi. Cilt, TTX içerebilen tek ektodermal organdır. TTX’in omurgalılarda dağılımı hakkında bilinenlerin çoğu balon balıklarından ve semenderlerden gelmektedir. Her iki tür de TTX’i savunma amaçlı kullanır. TTX’e sahip olan balon balıklarında zehrin en yoğun olarak bulunduğu organları karaciğerleri ve derileridir. Hemen hemen tüm balon balığı türlerinin hepsinin yumurtalıklarında TTX bulunur ve sadece 9 türünün de ekstra olarak kaslarında da TTX bulunur. Semenderlerin, hem ciltlerinin hem de iç organlarının TTX içerdiği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Zehrin konsantrasyonu postorbital parotid bezlerinde en yüksektir, ancak immünohistokimyasal boyama, vücudun hemen hemen tüm dokularında TTX’i biriktirdiğini ortaya çıkarmıştır. İkiyaşamlılarda (Amfibi), anneye bağlı olan yumurtaların nispeten yüksek seviyelerde TTX içerdiği bilinmektedir. Mavi halkalı ahtapotlar, TTX’i yalnızca savunma amaçlı değil saldırı amaçlı da kullandıklarından dolayı arka tükürük bezlerinde ve mürekkeplerinde de kayda değer şekilde TTX’e sahip oldukları tespit edilmiştir. Bu gözlemlerin ortaya çıkardığı en önemli soru ise TTX’e sahip hayvanların kendilerini zehirlenmekten nasıl koruduğudur. Kendi kendine zehirlemeyi önleyen mekanizmalar az çok çalışılsa da, buradaki birkaç örnek dirençli sodyum kanallarının yanı sıra Thamnophis yılanlarında da olduğu gibi kanda bulunan TTX bağlayıcı proteinlerdir.

Ekolojik ve evrimsel olarak Tetrodotoksin araştırmasının ufkunda ne var?

TTX’in biyolojik olarak en ilginç yönlerinden biri, bu toksinle bulunan geniş taksonomik gruplardır. TTX ile bulunan ve biyolojik olarak farklılık gösteren takson aralığı şaşırtıcıdır. Bununla ilgili olarak, TTX üretimi için henüz biyosentetik yolla üretmenin kesin bir açıklamasının olmamasıdır. Toksinin ekolojik işlevi, varyasyonla birleştiğinde, organizmalardaki toksinlerin işlevinde ve evriminde çok ilginç etkiler doğurur. Örneğin, beklendiği gibi, Özellikle denizde yaşayan organizmalarda, TTX’nin anti-avcı mekanizması deneysel testlerden büyük ölçüde yoksundur. Buna rağmen, TTX’nin avcının ve avının ortak evriminde çok önemli bir faktör olduğu kanıtlanmıştır.